Diagnostyka genetyczna w autyzmie

Nieodłącznym elementem diagnostyki dziecka z autyzmem powinna być konsultacja genetyczna połączona z wykonaniem testów genetycznych. Lekarz genetyk podejmuje próbę ustalenia przyczyny całościowych zaburzeń rozwoju u dziecka na podstawie analizy wywiadu i badania przedmiotowego dziecka (obecności specyficznych cech dysmorfii, fenotypu zachowania, współistniejących zaburzeń neurologicznych). Odpowiednio dobrane testy genetyczne pozwalają potwierdzić podejrzenie kliniczne zespołu genetycznego, wysunięte przez lekarza.

Nie zawsze dziecko z autyzmem ma fenotyp, pozwalający na rozpoznanie konkretnego zespołu genetycznego (autyzm niespecyficzny). Jednak również w tych przypadkach właściwe testy molekularne mogą ujawnić nieprawidłowości materiału genetycznego jako przyczynę całościowych zaburzeń rozwoju.

Autyzm może wynikać z aberracji chromosomowej, którą wykrywamy wykonując badanie kariotypu, z mutacji w pojedynczym genie, może być też jednym z objawów występowania u dziecka niewielkiego ubytku (delecji) lub nadmiaru (duplikacji) fragmentu chromosomu (rearanżacji genomowych).

Rearanżacje genomowe

U 5-10% pacjentów z autyzmem identyfikuje się małą delecję lub duplikację chromosomową (CNV – copy-number variant). Są to zmiany na tyle niewielkie, że nie uwidacznia ich standardowe badanie kariotypu. Najlepszą metodą identyfikacji rearanżacji genomowych jest metoda mikromacierzy klinicznych (aCGH), która jest rekomendowana jako badanie genetyczne tzw. pierwszego rzutu u pacjentów z autyzmem. Dostępne są również testy dedykowane dla pacjentów z autyzmem, badające wybrane rearanżacje genomowe, oparte na metodzie MLPA (Tabela 1).

Tab 1. Rearanżacje-genomowe

 

 

Choroby jednogenowe

Około 10% pacjentów z autyzmem ma w istocie zespół genetyczny spowodowany mutacją pojedynczego genu, którego objawem są całościowe zaburzenia rozwoju. Do najpowszechniej rozpoznawanych klinicznie zespołów z całościowymi zaburzeniami rozwoju należy zespół łamliwego chromosomu X, zespół Retta, stwardnienie guzowate, zespół Cornelia de Lange, Cohena, Sotosa, Luhan-Fryns, ARX, wrodzone defekty metaboliczne (zespół Smith-Lemli-Opitz, nieleczona fenyloketonuria, zespół San Filippo, nieprawidłowości cyklu mocznikowego). Część z nich identyfikuje się na podstawie badań metabolicznych, dla niektórych dostępne są w Polsce testy molekularne.

Tabela2. Choroby jednogenowe

 

Wobec złożonego mechanizmu powstawania autyzmu, poszukiwanie pojedynczych genów, których mutacje mogą być związane z patogenezą autyzmu, stanowi nie lada wyzwanie dla naukowców. Mutacje w około 200 genach zostały opisane wśród pacjentów z autyzmem a liczba badanych genów stale rośnie. Wśród dotychczasopisanych „genów kandydatów” znajdują się mutacje w genach: SHANK3, FOXP1, NLGN3, NLGN4, NRXN1, CNTNAP2, SCL6A4, RELN, PTEN, SCN1A i wielu innych. Powyższe geny kodują białka biorące udział w ścieżkach sygnalizacji wewnątrz komórek nerwowych, rozwoju neuronów oraz funkcjonowaniu synaps.

Wraz z postępem diagnostyki genetycznej poszerza się wiedza dotycząca etiologii autyzmu. Wprowadzenie do diagnostyki genetycznej metod takich jak mikromacierze kliniczne (aCGH), MLPA czy NGS (sekwencjonowanie nowej generacji, next generation sequencing) pozwala na coraz lepsze poznanie mechanizmów mogących prowadzić do wystąpienia autyzmu u dziecka. Badania genetyczne w wielu przypadkach pozwalają na określenie przyczyny wystąpienia autyzmu, a tym samym na określenie rokowania dotyczącego dalszego rozwoju dziecka, jak również na udzielenie rodzicom porady genetycznej odnośnie ryzyka ponownego wystąpienia całościowych zaburzeń rozwoju u potomstwa.

 

Piśmiennictwo:
Miles JH. Autism spectrum disorders – a genetics review; Genet. Med. 2011, Manning M. Array-based technology and recommendations for utilization in medical genetics practice for detection of chromosomal abnormalities; Genet. Med. 2010, Jennifer L. Chromosomal Microarray Analysis of Consecutive Individuals with Autism Spectrum Disorders or Learning Disability Presenting for Genetic Services; Gene. 2014, Kumar RA. Genetics of autism spectrum disorders. Curr. Neurol. Neurosci. Rep. (2009), O’Roak B.J. et al. Exome sequencing in sporadic autism spectrum disorders identicates severe de novo mutations. Nat. Genet. (2011), Barbara Wiśniowiecka-Kowalnik. Genetyczne uwarunkowania zaburzeń autystycznych. Dev. Period Med. (2013), Persico AM, Napolioni V. Autism genetics. Behav. Brain Res. 251 (2013), Liu X, Takumi T. Genomic and genetic aspects of autism spectrum disorder. Biochemical and Biophysical Research Communication (2014).